Meccanismo d'azione dell'alcol nel corpo umano

Il meccanismo d’azione

L’alcool esercita la sua azione sul cervello mediante una interferenza con specifici recettori sul complesso macromolecolare del GABA: come accade per le benzodiazepine, i barbiturici e gli amino acidi inibitori il binding recettoriale specifico dell’alcool intensifica la capacità di legame del recettore gabaergico, permeabilizzando il neurone all’ingresso degli ioni cloro attraverso i canali controllati appunto dal recettore gabaergico. Allo stesso modo, con una azione, capace di inibire l’uptake dell’adenosina, l’alcool sembra essere in grado di attivare la produzione di MP-ciclico con una conseguente secrezione di peptidi oppioidi dai neuroni produttori di β-endorfine. Se si aggiunge a questa azione sul neurone l’interferenza dell’etanolo sui recettori NMDA, che si traduce in una inibizione del sistema degli aminoacidi eccitatori, si può cogliere quale sia il fondamento dell’azione dell’alcool come depressore del Sistema Nervoso Centrale. Tale depressione assume, in termini comportamentali e clinici, un andamento bifasico caratterizzato da una azione disinibitoria (cioè di depressione delle inibizioni) a basse dosi e da una depressione del Sistema Nervoso Centrale in toto, a dosi elevate. Partecipano alla azione dell’alcool con effetti sulla socievolezza, sul tono dell’umore e sul controllo dell’ansia anche le interferenze sul sistema recettoriale della serotonina, dei cannabinoidi endogeni e più in generale delle catecolamine. La modulazione del sistema colinergico, infine, sembra responsabile dell’azione sul sistema cardiovascolare, sul tratto gastroenterico e sulla capacità di termoregolazione.

Modalità di metabolizzazione dell'alcool

La biotrasformazione dell'etanolo avviene prevalentemente a livello epatico. Circa il 90% della dose assorbita è metabolizzata dal fegato; una quantità trascurabile è soggetta a biotrasformazione intestinale o ad escrezione diretta nelle urine e nell'aria respirata (Morgan, 1979). A livello soprattutto epatico, l'etanolo viene ossidato ad acetaldeide (CH3-CHO). Tale trasformazione metabolica è catalizzata sia dall'alcol deidrogenasi (ADH) per oltre il 70%, enzima del citosol dell'epatocita, che dal sistema microsomiale di ossidazione dell'etanolo (MEOS) per il 10-15%, il cui enzima fondamentale è il citocromo P450 (CYP2E1), mentre un ruolo marginale viene svolto dalla catalasi, per non più del 10%, quando l'alcolemia è molto elevata. A basse concentrazioni di etanolo, l'ADH è l'enzima ossidante principale, mentre ad alte concentrazioni tale ruolo è rivestito dal MEOS, un altro enzima ossidante (Goldstein, 1983). L'ossidazione è catalizzata a spese della riduzione del NAD+ per l'ADH e del NADP+ per il MEOS. Relativamente all'ADH sono state individuate tre sottoclassi enzimatiche differenti, denominate ADH I, ADH II, ed ADH III: ciascuna sottoclasse presenta diversi isoenzimi, dotati di capacità metaboliche differenti (Goedde and Agarwall, 1989). Tale variabilità renderebbe in parte ragione della corrispondente diversità interindividuale nella velocità di eliminazione dell'etanolo nel plasma. Il MEOS presenta invece la caratteristica di aumentare la propria capacità metabolica dopo ripetute somministrazioni di etanolo, fenomeno definito "induzione enzimatica" e ritenuto alla base della "tolleranza metabolica" (Lieber and De carli, 1970). Esso ha un ruolo importante nell'alcolismo cronico quando coesiste epatopatia. L'acetaldeide, metabolita principale dell'etanolo, non sembra possedere effetti psicoattivi, in quanto incapace di attraversare la barriera ematoencefalica, anche per la presenza di enzimi metabolizzanti a livello delle cellule endoteliali. Il 90% dell'acetaldeide, derivata dalla biotrasformazione dell'etanolo, è ulteriormente ossidata ad acido acetico dell'enzima acetaldeide deidrogenasi (ADLH). L'acido acetico a sua volta, è metabolizzato a CO2 e H2O nel tessuto muscolare o convertito in acetilCoA, il quale viene poi utilizzato nella sintesi del colesterolo e degli acidi grassi. In aggiunta alle predette vie metaboliche, l'etanolo viene in parte coniugato con acido glucoronico con formazione dell'etilglucoronide, metabolita escreto con le urine (Schmitt et al., 1995).

Alterazione dei neurotrasmettitori

Gli effetti neuroendocrini dell’alcool sono stati ampiamente studiati, sia in risposta alla somministrazione acuta, durante intossicazione cronica e nel periodo astinenziale (Gavaler, 1983). Una delle principali difficoltà nella ricerca sugli effetti dell’alcool deriva dalla contemporanea presenza di cambiamenti neuroendocrini connessi alle alterazioni epatiche croniche (Gordon et al., 1975). Le monoamine cerebrali, la noradrenalina, la dopamina e la serotonina sarebbero coinvolte tutte nell’azione farmacologica dell’alcool (Nutt, 1999). L’acool ha un effetto bifasico: a basse dosi presenta risposte euforizzanti, attivanti ed energizzanti che corrisponderebbero ad una messa in gioco del sistema monoaminergico. Infatti, l’intossicazione acuta di etanolo é stata associata con un incremento attività adrenergica nel cervello (Littleton, 1978; Tabakoff and Hoffman, 1980). Un incremento significativo nella secrezione delle catecolamine é stato dimostrato dopo l’assunzione acuta di etanolo (Bjorkqvist, 1975). In seguito invece si manifesta una fase ansiolitica, sedativa e di inibizione che può essere attribuita ad una azione inibitoria sui recettori degli aminoacidi eccitatori (NMDA) e a un incremento della azione GABAergica (Kostowski and Bienkowski, 1999). Test preclinici indicano un effetto positivo degli antagonisti dei recettori NMDA nell'alcool dipendenza (autosomministrazione, astinenza, dolore) (Danysz et al., 2002). In questa seconda fase ci si troverebbe di fronte a una riduzione delle catecolamine e a un prevalere del GABA e della acetilcolina; il release di dopamina, insieme con la secrezione dei peptidi oppioidi sarebbero responsabili della azione gratificante dell’etanolo e della sua capacità di indurre dipendenza (Eckardt et al., 1998; Koob et al., 1998). La esposizione cronica all’alcool comporterebbe una compromissione della trasmissione GABAergica (Gallegos et al., 1999) e un prevalere di quella glutamatergica, forse responsabili dei meccanismi di tolleranza, e in contemporanea un deficit dell’attività colinergica probabilmente connesso con i problemi della memoria (Nevo and Hamon, 1995). Secondo alcuni Autori lo stimolo alla secrezione di dopamina da parte dell’alcool sarebbe mediato attraverso l’attivazione dei neuroni oppioidi e la riduzione del controllo inibitorio sulla dopamina da parte del GABA (Cowen and Lawrence, 1999). La somministrazione acuta di alcool determina anche un aumento di serotonina, ma l’abuso cronico può portare a una deplezione di questo neurotrasmettitore (Nisticò, 1990; Tollefson, 1989). Il test con clonidina, che valuta la sensibilità alfa-adrenergica, rivela negli alcoolisti un impairment della risposta in GH, indicando una possibile alterazione delle vie monoaminergiche, che non è certo si possa attribuire agli effetti dell’assunzione di etanolo, ma che potrebbe preesistere all’incontro con la sostanza (Vescovi et al., 1989). L’alcool è capace di incrementare la produzione di peptidi oppioidi e di attivare i recettori oppioidi in determinate aree del cervello. Significative alterazioni nel binding degli agonisti e degli antagonisti oppioidi sotto l’effetto dell’alcool sono state riportate nella letteratura in relazione alla sua azione sulla fluidità della membrana neuronale (Morley and Krahn, 1987). Aumentati livelli di ß-endorfine e di met-encefaline sono stati osservati durante l’assunzione acuta (Gianoulakis et al., 1996; Herz, 1997). Gli antagonisti degli oppioidi riducono la capacità gratificante e gli effetti dell’etanolo, confermando il coinvolgimento degli oppioidi endogeni nell’euforia e nel comportamento indotti dall’alcool (Herz, 1997; Bohn, 1992).

Alcool e asse HPA

Sin dal 1966 aumentate risposte del corticosterone dopo somministrazione di etanolo sono state osservate nell’animale da esperimento (Ellis, 1966). Anche i ritmi circadiani del corticosterone sembrano essere alterati nell’animale esposto cronicamente all’alccol (Kakihana and Moore, 1976). L’assunzione di alcool nell’uomo produce un immediato aumento del cortisolo plasmatico (Linkola et al., 1978). Nei pazienti alcolisti la incrementata secrezione di cortisolo sarebbe responsabile di quei segni di iper- surrenalismo definiti pseudo sindrome di Cushing (Mendoza et al., 1998). L’azione dell’alcool sulla secrezione del cortisolo é mediata dalla stimolazione di ACTH (Mendelson et al., 1966; Mendelson et al., 1971) e probabilmente attraverso un coinvolgimento del CRF. L’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), riconosciuta in studi più recenti, sembra essere la causa degli effetti immunosoppressivi dell’alcool (Pruett et al., 1998). La risposta ipofisaria dell’ACTH durante l’astinenza da alcool risulta alterata, facendo ipotizzare una riduzione delle riserve in questi pazienti. Il test al naloxone, effettuato in soggetti alcoolisti recentemente approdati all’astensione dalla sostanza, mostra una ridotta risposta in ACTH che lascia intuire una scarsa responsività al CRH e una compromissione di tutta la catena produttiva che giunge all’ACTH a partire dalla pro-oppio-melanocortina (Inder et al.,1995). Al contrario, la risposta del cortisolo a una stimolazione con ACTH rivela una normale funzione surrenalica. La incapacità a rispondere allo stress con l’attivazione dell’asse HPA nella intossicazione da alcool protratta è stata descritta da altri (Waltman et al., 1993). Anche le catecolamine della midollare del surrene appaiono incrementate dall’ingestione acuta di alcool (Pohorecky et al., 1974). Sembrano inoltre esserci alcune evidenze sperimentali che indicano che gli individui che hanno un padre alcolista hanno più alti livelli basali di cortisolo ed hanno una risposta al naloxone (antagonista oppioide) maggiore delle persone che, viceversa, non hanno avuto un padre con problemi di dipendenza alcolica. Queste ricerche suggeriscono che gli individui con una più alta vulnerabilità per l'alcolismo abbiano anche un'alterazione dinamica dell'asse HPA e confermano un ruolo del sistema oppioide nella dipendenza alcolica (Hernandez-Avila et al., 2002)

Alcool e controllo della funzione gonadica

E’ stato già ben documentato che l’alcool e il suo metabolita acetaldeide influenzano la funzione gonadica nel maschio (Cobb et al., 1978), ma non del tutto chiare sono le vie di interazione tra alcool e gonadi. Il metabolismo dei fattori di ossido-riduzione e della vitamina A, alterato dall’alcool, sarebbe capace di spiegare il danno della spermatogenesi e della biosintesi del testosterone indotti dalla esposizione all’etanolo (Gavaler et al., 1980; Chiao et al., 1981). A dispetto di una ridotta funzione gonadica i soggetti alcolisti mostrano, secondo alcuni, livelli non elevati di gonadotropine e risposte di LH compromesse al clomifene e all’LHRH ipotalamico (Gavaler, 1983). La sovraproduzione surrenalica dei precursori degli steroidi sessuali, con una incapacità dell’organismo ad aromatizzare gli estrogeni e a trasformarli in androgeni é stata rilevata in alcuni alcolisti cronici (Martinez-Riera et al., 1995), consentendo di spiegare i tratti di femminizzazione che si osservano talvolta negli alcolisti stessi. Nei soggetti di sesso femminile l’esposizione acuta all’alcool provocherebbe una riduzione del progesterone e un transitorio rialzo della prolattina (Sarkola et al., 1999). L’ipofunzionalità gonadica é stata descritta anche in donne alcoliste in associazione con oligoamenorrea e in alcuni casi di infertilità (Mello et al., 1983; Bo et al., 1982). Diminuzioni dei livelli plasmatici di estradiolo e progesterone durante l’abuso di alcool si manifestano attraverso un disturbo nella ritmicità ovarica. (Ellingboe, 1987). Questa carenza di estrogeni è stata misurata anche in soggetti esposti all’alcool che presentano livelli immodificati di LH e nei quali la risposta di LH all’LHRH è conservata, suggerendo che il deficit degli steroidi non sia connesso a una alterazione dell’asse HPG, ma piuttosto ad alterazioni del metabolismo epatico, gonadico e surrenalico (Ellingboe, 1987). Altri studi invece attribuiscono le disfunzioni mestruali nelle donne affette da alcoolismo a diminuiti o assenti picchi di LH con il caratteristico andamento mensile (Bo et al., 1982). Nella donna che abusa di alcohol nel periodo precedente la menopausa si è osservata un aumento della conversione di androstenedione in testosterone, con segni di iperandrogenismo (Sarkola et al., 2000).

Alcool, GH e PRL

La somministrazione di alcool in soggetti normali e alcolisti diminuisce o blocca il release dell’ormone della crescita (Gavaler, 1983) e l’esposizione a elevate dosi di etanolo nell’animale da esperimento influenzano la secrezione spontanea di GH. Il disturbo epatico cronico negli alcolisti può associarsi con elevati livelli basali di GH, ma con diminuite risposte di GH alla stimolazione degli alfa-2-adrenorecettori con il test alla clonidina (Vescovi et al., 1989). Sono state osservate inoltre risposte anomale del GH a stimoli aspecifici come il TRH, che nei soggetti normali sono incapaci di incrementare la secrezione dell’ormone (Van Thiel et al., 1975). Contrastanti i dati inerenti le modificazioni della PRL indotte dall’etanolo. Un transitorio rialzo della prolattina, come si è accennato in precedenza, è stato riportato nel corso della esposizione acuta all’alcool (Sarkola et al., 1999). Secondo studi meno recenti, la prolattina sembra non essere influenzata dalla somministrazione acuta di etanolo (Earll et al., 1976). Loosen e Prange, al contrario, riportavano evidenze di ridotti livelli basali di PRL e diminuite risposte di PRL al TRH negli alcolisti (Garbutt et al., 1995). I pazienti con cirrosi presentano elevati livelli basali di PRL e diminuite risposte di PRL al TRH; in contrasto, soggetti alcolisti con normali funzioni del fegato mostrano livelli basali di PRL diminuiti e aumentate risposte al TRH (Van Thiel et al., 1979). Ancora recentemente la PRL è stata trovata immodificata durante l’esposizione all’alcool (Ekman et al., 1996). Secondo altri Autori invece i soggetti alcoolisti presenterebbero una iperprolattinemia (Seilcovich et al., 1991; Seki et al., 1997, Mello et al., 1988): tale rialzo della PRL, quando non rientri nel corso della astensione dall’alcool sarebbe un segno prognostico negativo.

Alcool e funzione tiroidea

Non é facile interpretare i dati ottenuti dagli studi del metabolismo della tiroide in relazione agli effetti dell’etanolo; infatti, i risultati delle ricerche endocrine negli alcolisti sono influenzati dai cambiamenti metabolici dell’epatopatia, che già sono stati considerati come interferenze significative per altri ormoni. Diminuiti livelli di tiroxina (T4) di triiodotironina (T3) nel siero sono stati riportati dopo la somministrazione di alcool a livello sperimentale (Israel et al., 1979). A dispetto dei dati che suggeriscono una ridotta funzione tiroidea negli alcolisti, l’etanolo é stato dimostrato capace di aumentare l’uptake di iodio da parte della tiroide (Mello et al., 1988). Una alterazione della funzione dell’asse ipotalamo- ipofisi-tiroide sembra essere stata verificata da altri studi sugli alcolisti, che mostravano una diminuita risposta del TSH al TRH (Van Thiel et al., 1979). In studi più recenti si conferma una azione soppressiva dell’alcool sui picchi di TSH, in particolare sul rialzo notturno dell’ormone (Wright et al., 1975; Ekma et al., 1996).

Alcool, vasopressina e ossitocina.

Livelli ridotti di vasopressina sono stati dimostrati dopo l’assunzione di alcool; l’immediato effetto diuretico dell’etanolo, connesso verosimilmente con la soppressione della vasopressina, é ben conosciuto da diversi anni (Linkola et al., 1977). L’abuso cronico di alcool diminuisce la secrezione di vasopressina, influenzando il suo controllo ipotalamico (Marquis et al., 1975). I dati sperimentali mostrano la capacità dell’etanolo di inibire acutamente anche il release di ossitocina, ma scarsi sono i risultati disponibili in condizioni cliniche (Wagner and Fuchs, 1968).

Alcool e pancreas endocrino

Dal 1963 é stata descritta la capacità dell’alcool di produrre una grave ipoglicemia (Piccardo et al., 1979). L’alcool aumenta la secrezione basale di insulina e aumenta le risposte di insulina alla assunzione del glucosio e allo stimolo con tolbutamide (Metz et al., 1969). La intolleranza al glucosio evidenziata nell’insufficienza epatica, al contrario, può essere dovuta al contemporaneo aumento dei livelli di glucagone (Thoma et al., 1996).

Alcool e sistema immunitario

L’esposizione acuta a dosi elevate di alcool interferisce sulle risposte agli stimoli della interleuchina-8 e del Tumor Necrosis Factor-alpha: questo potrebbe spiegare la ridotta capacità di migrazione e attivazione dei neutrofili, con una conseguente abbassata soglia delle difese contro le infezioni nel corso della intossicazione alcoolica acuta (Arbabi et al., 1999). Interferenze dell’alcool, sia assunto acutamente che cronicamente, sui linfociti T e B, sull’attività natural killer, sulla funzione monocitario-macrofagica sono state di volta in volta riportate dalla letteratura, con una associata alterazione della risposta infiammatoria, della secrezione delle citochine e delle risposte agli stimoli antigenici (Szabo, 1999).

Effetti comportamentali ed effetti attesi

Gli effetti dell'alcool sulla sfera psicologica delle persone che lo assumono in quantità moderata, sono stati studiati da Peele e Brodsky (2000). Gli autori sottolineano che i consumatori moderati lo usano per curare vari problemi: di salute (tosse, raffreddore…), di umore (depressione), per ridurre lo stress, per facilitazione dell'integrazione sociale e per incrementare le capacità di socializzazione, l'alcol può esser assunto anche allo scopo di migliorare il funzionamento cognitivo ed aumentare le prestazione lavorative. In generale sia gli individui con uso problematico di alcol, sia gli alcolisti veri e propri si aspettano dall'utilizzo dell'alcool un miglioramento del tono dell'umore e un aiuto psicologico nei rapporti sociali. Il forte consumo di alcool, documentato tra la popolazione studentesca dei college, sembrerebbe correlare positivamente con elevate aspettative sociali ed alta desiderabilità : il bere alcolici sarebbe quindi sia un comportamento atteso quanto accettato e condiviso tra gli studenti (Jackson e Matthews, 1988). Si è evidenziato, inoltre, che un elevato consumo alcoolico è positivamente correlato con la dimensione "estroversione" dell'EPI i cui sotto-fattori suggeriscono che l'impulsività e la socievolezza possano predire in maniera indipendente l'una dall'altra, l'abuso alcoolico. Alcuni studi (Rosenwasser, 2001) suggeriscono che l'alcool eserciti influenze dirette sul ritmo circadiano del sonno e della veglia. Gli effetti dell'alcool sarebbero simili a quelli dei farmaci antidepressivi, e sarebbero mediati, almeno in parte, da un'alterazione del sistema serotoninergico che riveste un'importante ruolo nella regolazione del ritmo sonno- veglia. È risaputo che l'alcool ha effetti ansiolitici e disinibitori sul comportamento, attraverso la sua azione sulle strutture subcorticali, implicate nella regolazione della rabbia e dell'aggressività (Lyvers, 2000). I dati di un recente studio sembrano supportare l'esistenza di una comorbidità tra disturbo bipolare ed abuso alcolico nei pazienti con fobia sociale. Gli effetti di socializzazione e disinibizione che molti fobici sociali riferiscono possono essere mediati da un'elevazione del tono dell'umore indotta dall'alcol. La presenza di una "diatesi bipolare" nei pazienti con ansia sociale può spiegare la loro aumentata suscettibilità all'alcol e l'abuso alcolico può anche essere letto come un tentativo di superare le difficoltà sociali connesse al loro disturbo (Perugi et al. 2002). In una ricerca condotta da Soderpalm e De Wit (2002) è stato dimostrato come in un gruppo di soggetti che avevano consumato alcol lo stress aumentava gli effetti di sedazione e diminuiva gli effetti stimolanti. Questo ha portato a concludere che a dosi relativamente elevate di alcol (etanolo) lo stress incrementa gli effetti sedativi dell'alcool stesso pur non incrementando il desiderio per l'assunzione di altre quantità di alcol.

Gli stadi dell'intossicazione

Gli effetti indotti dall'assunzione di alcool dipendono in larga misura dalla quantità di alcool assunta. La tabella che segue riassume gli effetti principali prodotti da questa sostanza in relazione alla quantità.